El comercio esclavista, que en América comenzó muy poco después del descubrimiento, simplemente continuaba una actividad ya llevada a cabo desde siglos antes por comerciantes europeos, fundamentalmente genoveses establecidos en Cádiz, no es de extrañar la gran cantidad de apellidos de procedencia italiana que existen en la actualidad en esta localidad. Con Carlos I, se enriquecieron flamencos y alemanes, mediante un asiento o contrato firmado con la Corona que fijaba la cantidad anual y el precio de venta.
Los portugueses se especializaron en la caza de esclavos en su lugar de origen y en su transporte, habituados a las costas africanas y al trato con las poblaciones nativas. Los esclavos negros procedían fundamentalmente de una franja situada entre Senegal y Angola. Las pequeñas islas situadas enfrente servían de base logística. La cantidad y procedencia de los esclavos negros varía según las épocas, pues las relaciones internacionales favorecían o perjudicaban las operaciones. Esta es la causa de la gran variedad de poblaciones que llegaron a América y de la diversidad actual. Los grandes puertos a los que arribaban los barcos esclavistas fueron los de Veracruz (México) y Cartagena de Indias (Colombia), desde donde se distribuían al resto del continente. Por su parte, los puertos de origen eran fundamentalmente Cádiz, Lisboa o Canarias. Las embarcaciones usadas solían ser pequeñas y de poco calado, para facilitar su llegada a los puertos africanos y poder remontar los ríos. Para adquirir esclavos en África se usaban dos procedimientos: o bien se capturaban directamente, o bien se adquirían a un jefe indígena, quien vendía a prisioneros de guerra o a personas que habían contraído la esclavitud por deudas. Por este motivo, los negreros solían fomentar la guerra entre distintos pueblos. Cuando se obtenían mediante negocio, a cambio se entregaban diversas mercaderías, como algodón, hierro, alcohol, armas, cuentas de vidrio, etc. A veces, conseguir un número suficiente de esclavos podía llevar un año, y las penosísimas condiciones del viaje hacían que sólo los más fuertes pudieran llegar sanos y salvos a los puertos americanos.
El convento de Santo Domingo se construye en un sitio idóneo por lo significativo: en el solar donde los piratas de 1596 arrojaron la imagen de la Virgen del Rosario después de arrástrarla por las calles de la ciudad; una especie de barranco que servía de basurero y en el que según las crónicas se atenta contra la moralidad. En 1667 el nuevo templo enorgullecía a Cádiz y más teniendo como joya preciada a la Virgen del Rosario.